Kanunî Sultan Süleyman zamanı âlimlerinden. Aslen Tokat'ın Niksar kasabasındandır. Bu bakımdan Niksarî nisbetiyle meşhur oldu. Niksar'da doğdu. Doğum tarihi kaynaklarda bildirilmemektedir. 19 Rebiulahir 969 (m. 27 Aralık 1561) senesi Rebiulahir ayının dokuzuncu günü, sabah namazı için abdest alırken İstanbul'da vefat etti. Edirnekapı dışında, Emir Buharî Tekkesi yakınında medfundur. Vefatında yaşı 90 civarında idi.
Önce kendi memleketinde ilim öğrenmeye başladı. Oranın âlimlerinden ilim öğrendikten sonra Muhyiddin Fenarî'nin derslerine devam etti. Sonra Hocazade Mehmed Paşa'nın hizmetinde bulundu. 920 (m. 1514)'te Edirne'deki Üçşerefeli Medrese'ye müderris olan Tâcizade Ca'fer Çelebi yerine nişancı ve mülazim oldu. Sonra Gelibolu'da Saruca Paşa Medresesi'ne müderris oldu. Buradan Vardar Yenicesi'ndeki Evrenos Bey Medresesi'ne, oradan da Edirne'de Taşlık Medresesi'ne müderris oldu. Bu vazifesinden alınınca hacca gitti. Hac ibadetini yerine getirdikten sonra Silivri Pirî Paşa Medresesi'ne müderris oldu. 945 (m. 1538)'de Kara Çelebi yerine Çorlu Medresesi müderrisi oldu. Aynı sene müderrislikten kadılığa geçen Niksarî, Manav Abdî yerine Manisa müftüsü oldu. 947 (m. 1540)'ta Bağdat kadılığı Muslihuddin Mustafa Niksarî'ye verildi. Burada hem kadılık, hem de Mercaniyye Medresesi'nde müderrislik yaptı. Daha sonra Bağdat müftülüğü de ona verildi. 953 (m. 1546)'da Bağdat'taki vazifesinden, Bursa'daki Muradiye Medresesi'ne tayin edildi. 954 (m. 1547)'de Halep kadılığına getirildi. İki ay sonra tekrar Bursa'ya tayin edildi. İki sene sonra vazifesinden alındı ve emekli oldu. Yerine Kara Çelebi Efendi getirildi. 958 (m. 1551)'de Emir Hasan Çelebi yerine Ayasofya Medresesi müderrisi oldu. Aynı sene Edirne kadısı olan Muslihuddin Niksarî, 961 (m. 1554)'te Taşköprüzade yerine İstanbul kadılığına tayin edildi. 963 (m. 1555)'te vazifesinden alınarak, yerine Hamid Efendi getirildi. 967 (m. 1559)'da Süleymaniye Darülhadis Medresesi'ne müderris oldu. Bu, son vazifesiydi.
Muslihuddin Mustafa Niksarî Efendi, Anadolu'da yetişmiş âlimlerin büyüklerindendi. Salih bir kimse olup vera ve takva sahibiydi. İslamiyete çok bağlıydı. Gösterişten, övünmekten, büyüklenmekten son derece uzak idi. Oğulları da âlimdiler. Oğullarından Mehmed Efendi, 40 yaşında iken, 981 (m. 1573)'te vefat etti. Diğer oğlu Ali Çelebi, hac ettikten sonra Hindistan'a gitti. Selim Şah'tan yakınlık gördü. Cunbur diyarı ona verilip âlimlerin reisi ve müftü oldu. 1045 (m. 1635)'te vefat etti. Muslihuddin Mustafa Niksarî'nin müderrislik yaptığı Silivri Piri Paşa Medresesi. Diğer oğlu Mehmed Efendi müderris, sonra Selanik ve Yenişehir kadısı oldu. 1025 (m. 1616)'da vefat etti. Babasının yanına defnedildi.
