Sultan Mustafa Han, istemediği halde Padişah yapıldığından, devlet işlerinde aksamalar oluyordu. İşlerin karışması üzerine, durumun böyle devâm edemeyeceğini anlayan devlet adamları ''hal''ine fetvâ aldılar ve 26 Şubat 1618 günü Sultan Mustafa''yı tahttan indirerek yerine Genç Osman''ı çıkardılar... Ancak yenilik taraftarı olmayanların tahrikleri netîcesinde isyân eden yeniçeriler 19 Mayıs 1622''de Genç Osman''ı tahttan indirdiler. Bu durum Sultan Mustafa''nın ikinci defâ tahta geçirilmesine yol açtı...
Genç Osman''ı şehit ettiler Bu sırada Sultan Osman Hanın Vezîriâzam Kara Dâvûd Paşa tarafından şehit ettirilmesi büyük karışıklıklara sebep oldu. Sultan Mustafa Han, Dâvûd Paşayı azlederek yerine Mere Hüseyin Paşayı getirdiyse de, isyanlar son bulmadı...
Anadolu''daki isyanlar ve Genç Osman''ın şehit edilmesi olayına adı karışan sipâhiler, halk nezdinde kazandıkları nefreti silmek için bir dîvân toplantısı sırasında ayaklanarak Sultan Osman Hanın kâtillerinin bulunmasını istediler. Bunun üzerine Kara Dâvûd Paşa ve Kalenderoğlu denilen kişiler yakalanarak îdâm edildiler. Diğer taraftan Osmanlı Devletinin iç karışıklıklarından istifâde etmek isteyen Lehistan Kazakları Osmanlı kıyılarına saldırdılar. Karadeniz Serdârı Dâmâd Receb Paşa, Kazakları tâkip ederek Kilgra önünde bir çok gemilerini batırdı ve 21 gemiyi zabtederek beş bin esirle İstanbul''a döndü.
İkinci defâ tahttan indirildi
İstanbul''da vukû bulan karışıklıklar ve Anadolu''da meydana gelen isyanlar sonunda, Kemankeş Ali Paşa, Şeyhülislâm Yahyâ Efendi ve diğer devlet erkânı toplanarak Sultan Mustafa''nın artık makâm-ı saltanatta kalmaması gerektiği husûsunda karara vardılar. Nitekim verilen fetvâ ile 10 Eylül 1623 günü Sultan Mustafa, ikinci defâ tahttan indirildi ve yerine Dördüncü Murâd Han geçti... Sultan Mustafa Han, zayıf ve nârin vücutlu idi. Yüzü her zaman solgun olup, üzüntülü bir görünüşü vardı. Son derece dindârdı. Saltanatta gözü olmadığı için her iki ''hal''inde de en küçük bir memnûniyetsizlik göstermemiş, tahttan sevinçle inmiştir. 20 Ocak 1639 günü Topkapı Sarayında vefât eden Sultan Mustafa Han, Ayasofya Câmii karşısındaki türbesinde medfundur.

